Da: A cura di Icro Maremmani, "Manuale di Neuropsicofarmacoterapia psichiatrica e dell'Abuso di Sostanze", Pacini Editore, 2001 Pisa, pag 140-144.

Attualmente non esistono farmaci approvati dalla Food and Drug administration per il trattamento farmacologico del craving per la cocaina. Le osservazioni sporadiche spesso non sono state confermate da studi sperimentali in doppio cieco. I farmaci  utilizzati possono essere selezionati in base a motivazioni teoriche sul loro meccanismo di azione, seguendo tre linee di ricerca: nella prima viene considerata la terapia di mantenimento o con una sostanza che abbia una tolleranza crociata con la cocaina (per es. il metilfenidato) o con un antagonista della cocaina (mazindolo). Nella seconda vengono utilizzate sostanze che bloccano i meccanismi di rinforzo positivo, soprattutto farmaci che esplicano un’azione sul sistema dopaminergico. Sono, infatti, ben conosciute le relazioni fra effetto della cocaina e stimolazione dei centri mesolimbici del piacere ad attività dopaminergica. Per quanto riguarda la terza linea di ricerca, non esistono studi clinici utilizzanti farmaci in grado di interagire con il metabolismo della cocaina.

Stimolanti

In linea teorica, seguendo l’esempio del trattamento di mantenimento con metadone, anche per la cocaina si potrebbe pensare di utilizzare uno stimolante per ridurre il craving per la sostanza. Purtroppo non esistono a presente stimolanti che possono essere utilizzati in terapia in quanto rispondenti ai criteri dei farmaci anticraving. Le amfetamine, infetti, possiedono una forte proprietà di rinforzo e non sono in grado, utilizzate a lungo termine, di ripristinare una situazione di normalità per le funzioni fisiologiche sregolate dall’uso di cocaina. Allo stato presente della ricerca, l’avere utilizzato stimolanti nel trattamento dell’addiction alla cocaina ha portato, in realtà, ad un peggioramento del craving.

Spesso la dipendenza è stata associata ad altre condizioni psicopatologiche, alcune volte considerate come preminenti, quasi come cause stesse della dipendenza. Seguendo questa ipotesi è stata suggerita una terapia dell’abuso di cocaina maggiormente mirata tenendo conto delle primitive diagnosi psichiatriche. È stato così notato un miglioramento del craving per la cocaina, in seguito alla somministrazione di metilfenidato, nei soggetti con diagnosi di disturbo da deficit di attenzione ed un netto peggioramento negli altri. Il metilfenidato è stato usato anche per valutare le variazioni neuroormonali in corso di astinenza da cocaina. Sono stati misurati i livelli di secrezione della prolattina e dell’ormone della crescita durante l’astinenza indotta da metilfenidato. La somministrazione di metilfenidato fa aumentare la secrezione di prolattina e di GH (che rispetto alla prolattina è un marker meno sensibile). Il craving viene esacerbato durante l’astinenza indotta da metilfenidato.

La premolina, uno stimolante più blando e con minore potenzialità d’abuso della cocaina, sembra essere più maneggevole del metilfenidato.

Un discorso a parte merita il mazindolo, che è stato utilizzato con risultati incoraggianti. Il mazindolo è una sostanza lievemente stimolante, che blocca l’azione inibente della cocaina a livello della ricaptazione presinaptica della dopamina, agendo, di fatto, come un antagonista della cocaina.

Antagonisti della cocaina

La cocaina gioca un ruolo chiave nell’inibire il reuptake della dopamina presinaptica.Un grande interesse viene, dunque, riposto in quelle sostanze che impediscono questa azione della cocaina o che si sostituiscono ad essa in questa azione, ma con un effetto inferiore.

Il mazindolo e il bupropione inibiscono l’azione della cocaina sul reupteke presinaptico della dopamina. Essi stessi inibiscono il reuptake della dopamina presinaptica ma lo fanno meno rapidamente ed intensamente della cocaina; in questo modo il loro potenziale di abuso appare inferiore. Tuttavia i risultati dell’uso clinico di queste sostanze non sono incoraggianti.

Un altro approccio farmacologico è quello di bloccare i recettori postsinaptici (D2) con farmaci neurolettici, in modo che l’azione presinaptica non dia luogo ad effetti.

Anche in questo caso i risultati non sono stati brillanti, se si accetta l’utilizzo a bassi dosaggi del flupentixolo; in questo caso il flupentixolo potrebbe avere un’azione maggiore a livello presinaptico che non postsinaptico.

D’altro canto non si è assistito ad una riduzione del craving in schizofrenici abusatori di cocaina trattati con neurolettici a lungo termine, né questi farmaci riescono ad inibire gli effetti di una somministrazione endovenosa di cocaina.

Da segnalare che l’uso di neurolettici nei cocainomani può dare origine ad effetti collaterali più gravi sia a livello di movimenti involontari che di sindrome maligna da neurolettici. Anche gli effetti cardiovascolari della cocaina vengono aggravati.

Manipolazioni del sistema dopaminergico

Coerentemente con l’ipotesi dell’interessamento del sistema dopaminergico nel fenomeno del craving, alcune strategie terapeutiche della dipendenza prevedono l’uso di DOPAMINOANTAGONISTI. Il razionale dell’intervento consiste nell’ipotesi che un aumento dell’attività della dopamina cerebrale potrebbe alleviare l’ipoattività dopaminergica che si verifica nell’uso prolungato di cocaina.

Per quanto riguarda gli ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI, la desimipramina, in particolare, agisce attraverso una down-regulation postsinaptica dei recettori per DA e NA. La desimipramina è risultata efficace nell’aumentare la permanenza di soggetti cocainomani all’interno di un programma terapeutico, ma non si è rivelata efficace nel determinare una significativa riduzione dell’assunzione di cocaina.

La desimipramina, dunque, potrebbe essere un farmaco di ausilio nell’ambito di un trattamento più ampio della sindrome di astinenza da cocaina.

Il ruolo dei farmaci antidepressivi triciclici nel trattamento del craving non appare sufficientemente determinato.

I vari studi hanno incentrato la loro osservazione su pazienti depressi, oppure hanno selezionato pazienti con disturbo depressivo, basandosi sui sintomi longitudinali piuttosto che su una diagnosi sindromica.

In pazienti in mantenimento con metadone, che rispondevano ai criteri del DSM per depressione maggiore antecedente al disturbo d’abuso di sostanze e persistente anche dopo la sindrome d’astinenza o dopo un mese dall’inizio del trattamento con metadone, l’imipramina si è dimostrata superiore al placebo nel controllo del craving e nella riduzione dell’uso di sostanze in quei pazienti in cui c’era stato un miglioramento del tono dell’umore associato alla riduzione dell’uso di sostanze.

La somministrazione di precursori della sintesi di dopamina, quali la TIROSINA e L-DOPA, non ha provocato diminuzione del craving per la cocaina.

L’AMANTADINA agisce attraverso il rilascio di Da dalle vescicole presinaptiche. In pazienti cocainomani in trattamento metadonico, l’amantadina ha mostrato risultati favorevoli, anche se la sua prescrizione non ha raggiunto consensi unanimi.

Si può, tuttavia, affermare che questo farmaco non riduce né l’uso di cocaina né il craving per questa sostanza nei pazienti che utilizzano oppiacei.

La BROMOCRIPTINA viene indicata come possibile approccio terapeutico nella dipendenza da cocaina.

La bromocriptina agisce sia attraverso una stimolazione dopaminergica postsinaptica sia bloccando gli effetti euforizzanti della cocaina, poiché è anche un agonista competitivo a livello postsinaptico.

Alcuni autori hanno suggerito che questo farmaco potrebbe essere utile al mantenimento dell’astinenza da cocaina e nel contrastare il craving, tuttavia l’uso della bromocriptina è limitato dall’alta incidenza di effetti collaterali, quali cefalea e disturbi gastrointestinali agli alti dosaggi che sono necessari per bloccare il craving.

La bromocriptina può anche provocare stroke e convulsioni. Uno studio condotto confrontando l’efficacia della bromocriptina e della desimipramina su pazienti cocainomani ha dimostrato in maniera paradossale che ambedue le sostanze sono ugualmente capaci di incidere sul craving, mentre solo la prima si è dimostrata utile nell’attenuazione dei sintomi depressivi e sull’aumento di energia.

Altri studi hanno fornito risultati discordanti da quelli sopra enunciati, rivelando che il diminuito desiderio di assumere cocaina, in seguito a trattamento con bromocriptina, è in realtà ascrivibile ad un aumento della disforia. L’efficacia della bromocriptina è stata messa in dubbio anche da un altro studio condotto su 25 cocainomani, mentre è possibile ritrovare una testimonianza a favore dell’uso della bromocriptina anche in singola dose.

La combinazione bromocriptina e brupropione, usata con successo nel Morbo di Parkinson, si è dimostrata efficace anche nel controllo del craving da cocaina.

In alternativa alla bromocriptina è possibile utilizzare la PERGOLIDE, un farmaco più specifico dal punto di vista recettoriale, più potente e ad azione più prolungata. La stessa cosa si può dire per la LISURIDE.

Alcuni autori hanno posto la loro attenzione sulla possibile efficacia degli Inibitori delle Mono Amin Ossidasi (I-MAO), in quanto aumentano l’attività dopaminergica cerebrale. La moclobemide (I-MAO di tipo A) è stata usata per il trattamento del craving per i carboidrati nelle forme di depressione stagionale.

L’I-MAO B selegilina è stata invece studiata per la prevenzione delle ricadute nella dipendenza da cocaina.

La selegilina sembra essere efficace, in quanto non favorisce un aumento dell’effetto rinforzante prodotto dalla cocaina. Gli I-MAO B sono da preferire in quanto l’azione inibitoria, non reversibile, degli I-MAO A, può dare origine, a livello del tratto gastrointestinale, a crisi ipertensive associate all’ingestione di cibi contenenti amine o farmaci ad azione catecolaminergica.

L’ultima “estrema” possibilità potrebbe essere la prescrizione degli I-MAO non selettivi, fenelzina e tranilcipromina, considerati, nei cocainomani, farmaci non del tutto sicuri, per la possibilità di una pericolosa interazione con la cocaina.

D’altra parte, proprio questa azione “disulfiram-simile” potrebbe essere un efficace deterrente dalla prosecuzione dell’uso di cocaina.

Farmaci ad azione sul sistema serotoninergico

SSRI

Sulla base delle teorie fisiopatogenetiche, che vedono in uno sbilanciamento dei sistemi dopaminergico e serotoninergico una possibile causa del craving, l'attenzione dei clinici e dei ricercatori è stata rivolta proprio alla possibile efficacia dei farmaci Inibitori del Reuptake della Serotonina nel trattamento del craving dei cocainomani. Famaci serotoninergici sono stati usati per trattare l’alcolismo e l’obesità, con i quali l’abuso di cocaina condivide un substrato neurologico.

La somministrazione di fluoxetina nell’animale determina una riduzione dell’autosomministrazione di amfetamina. Questo sembra in accordo con l’osservazione nell’uomo che il trattamento con fluoxetina determina una riduzione dei comportamenti tossicomanici (alcol, amfetamine). L’impiego della fluoxetina in pazienti abusatori di cocaina è stato proposta da Pollack dopo uno studio condotto su 11 pazienti abusatori di cocaina e dipendenti da eroina in trattamento metadonico. I risultati dello studio non possono però essere considerati molto attendibili, visto l’esiguo numero di soggetti e il breve periodo d’uso del farmaco. D’altra parte, però, il coinvolgimento del sistema serotoninergico viene avvalorato da alcuni studi farmacologici nei quali è stata impiegata con successo la d-fenfluramina (un famaco che aumenta il rilascio di 5 HT e ne impedisce il reuptake) e dalla constatazione che la fluoxetina ad alti dosaggi diminuisce il craving per i carboidrati nella bulimia. Un altro inibitore del reuptake della 5HT, la sertralina, si rivelato più efficace della fluoxetina in quanto più selettivo e dotato di minori effetti sul sistema dopaminergico e noradrenergico. In oltre la sertralina svolge anche un effetto antidepressivo e questo è molto importante nel caso dei pazienti cocainomani; la brusca cessazione dell'uso di cocaina si accompagna infatti alla comparsa di sintomi depressivi, come avvalorato dal rilievo di un alto tasso di disordini depressivi nei cocainomani in trattamento. La sertralina determina una riduzione del craving per la cocaina ed un miglioramento delle funzioni psicologiche nei pazienti cocainomani in trattamento, per cui secondo alcuni autori potrebbe rappresentare un efficace farmaco anticraving, in particolare nei pazienti con un concomitante quadro depressivo.

5HT1A agonisti

Il buspirone ha mostrato un effetto anticraving in cocainomani, suggerendo un possibile ruolo dei recettori 5HT14 nel craving per la cocaina.

5HT2 e 5HT3 antagonisti

Per ritanserina (5HT2) e ondansetron (5HT3) esistono sporadiche evidenze di una azione anticraving per la cocaina.

Farmaci azione sul sistema oppiaceo

Gli antagonisti degli oppiacei riducono l’autosomministrazione di molte sostanze, quali l’alcol e la nicotina, tuttavia non esiste una loro azione specifica sulla cocaina.

Su pazienti dipendenti da sostanze oppiacee e cocaina gli agonisti degli oppiacei sembrano esplicare un effetto positivo sul craving. Pazienti in mantenimento metadonico o con buprenorfina sembrano ridurre il craving per le altre sostanze d’abuso, compresa la cocaina.

Stabilizzanti dell’umore

Il litio sembra aumentare i livelli di serotonina e potrebbe essere particolarmente vantaggioso per i cocainomani che presentano un concomitante quadro depressivo bipolare o ciclotimico. Alcuni studi hanno confermato la sua efficacia in questo senso. I sali di litio si comportano come antagonisti degli oppiacei per prevenire o modificare stati euforici, anche se non sono in grado, come il naloxone, di bloccare l’effetto euforico della morfina. Per altri autori, tuttavia, l’effetto a lungo termine del litio potrebbe essere addirittura di potenziamento degli agonisti oppiacei. Dosi correlate ad una litiemia pari a circa 1-2 mEq/L sarebbero invece in grado di bloccare l’euforia indotta dalla cocaina e comunque esplicherebbero un effetto anticraving.

L’ipotesi di un kindling indotto dall’uso di cocaina, come base biologica del craving, conduce naturalmente alla terapia di questo fenomeno con farmaci  antiepilettici, quali la carbamazepina e il valproato. Coerentemente con tale ipotesi, lo studio di Halikas ha mostrato risultati incoraggianti sull’uso del valproato nella dipendenza da cocina. La carbamazepina sembra avere effetto anticraving per la cocaina, ma studi più recenti non hanno trovato differenze significative rispetto a gruppi trattati con placebo o in prove cliniche controllate.

Altri farmaci

Altre ipotesi hanno preso in considerazione il fatto che gli effetti acuti della cocaina sono mediati dall’attivazione dei canali del calcio nei neuroni post sinptici dopaminergici. Animali trattati con isradipina, un calcio antagonista, non manifestano il caratteristico effetto farmacologico dopo la somministrazione di cocaina. La mimodipina potrebbe avere proprietà anticraving e stabilizzanti dell’umore; sembra proteggere il sistema cardiovascolare e neurologico nell’intossicazione da cocaina ed inoltre sembra che faciliti il processo di recupero di alcuni deficit cerebrali cocaino-indotti.

La spermina, una poliamina, endogena legandosi ai siti di legame della cocina sui recettori della DA, sembra inibirne il legame a livello dello striato. La spermina inibirebbe anche il legame del mazindolo, mentre apparentemente non ha alcun effetto sul legame della paroxetina. L’azione della spermina non è dovuta ad un’alterazione di legame, bensì ad una riduzione della densità dei siti di legame disponibili. Questi risultati potrebbero aprire nuove strade per lo studio e il trattamento del craving da cocaina